Protease-Hemmer (PIs) inhibieren HIV, indem sie die Proteinspaltungsaktivität der HIV-Protease hemmen. Infolgedessen können HIV-Proteine nicht reifen, neue Viren fügen sich nicht korrekt zusammen und die Infektion lässt sich kontrollieren.

Die Zulassung von PIs kennzeichnete einen wichtigen Fortschritt in der HIV-Therapie, da sie die Überlebensrate von HIV-Patienten erheblich verbesserte.

Die Kombination von Reverse-Transkriptase-Hemmern (RTIs) mit PIs ermöglicht eine aggressive Behandlung von HIV-1 über zwei verschiedene Wirkmechanismen.

Eine Kombinationstherapie, auch bekannt als Hochgradig-Aktive-Anti-Retrovirale-Therapie (HAART), kann die Virusbelastung erfolgreich auf ein nicht mehr nachweisbares Maß reduzieren und dort halten.

HIV-Stämme können jedoch auch eine Resistenz gegenüber PIs entwickeln. Mehrere mutierte HIV-Stämme mit einer Resistenz gegen PIs sind bereits identifiziert worden. Mitunter wird im Zuge der Behandlung mit einem Mittel eine Resistenz gegenüber der gesamten Wirkstoffklasse erzeugt. Dieser Vorgang ist als Kreuzresistenz bekannt.

Die Aufnahme von PIs in den menschlichen Körper ist nicht immer optimal und kann häufige Dosierungen erforderlich machen. Wird der PI Ritonavir dem Regime hinzugefügt, lässt sich die Aufnahme einiger PIs verbessern, eine Strategie, die als „Ritonavir Boosting“ bezeichnet wird.

Obwohl „Ritonavir Boosting“ die Anwendung von PIs unterstützt hat, erfordert dies, dass die Patienten kontinuierlich und sorgfältig auf Nebenwirkungen und Toxizität sorgfältig untersucht werden. Zudem wird eine Möglichkeit für Arzneimittelwechselwirkungen geschaffen, die wiederum Dosisanpassungen erforderlich machen.

PIs werden wie auch die NNRTIs über das Cytochrom P450 in der Leber verstoffwechselt, welches ebenfalls von mehreren anderen Wirkstoffen, die HIV-Patienten häufig üblicherweise verschrieben werden, benötigt wird. Zusätzlich zu einer langen Liste von Arzneimittelwechselwirkungen sind PIs dafür bekannt, dass sie mehrere kurzzeitig und langzeitig auftretende Nebenwirkungen verursachen.

PIs können Lipodystrophie auslösen, eine Fettumverteilungsstörung, die auffällige körperliche Veränderungen nach sich zieht. Einmal vorhanden, ist die Lipodystrophie schwierig zum Verschwinden zu bringen.

Verschlechterungen im Lipid(Fett)stoffwechsel können ebenfalls auftreten, die zur Hyperlipidämie (krankhafte Erhöhung der Lipidwerte) führen. Letztere erhöht das Risiko von Patienten für Herzerkrankungen. Diese Veränderungen beinhalten Anstiege der Cholesterin- und Triglyzeridspiegel sowie eine Insulinresistenz (Störung der normalen biologischen Reaktionen auf Insulin).

Eine Fehlfunktion im Abbau der Lipide kann aus der Hemmung eines menschlichen Proteins resultieren, das dem der Protease ähnlich ist.