Nukleotid- bzw. Nukleosid-Reverse-Transkriptase-Hemmer (NRTIs) waren die ersten Wirkstoffe, die zur Behandlung von Infektionen mit HIV-1 zugelassen wurden. Sie blockieren den Prozess der reversen Transkription, einen frühen Schritt im Vermehrungskreislauf des Virus, wenn virale zweisträngige Erbsubstanz (DNA) zuerst aus viraler einsträngiger Erbsubstanz (RNA) in einer kürzlich infizierten Zelle gebildet wird. Mit einem leicht unterschiedlichen Mechanismus zielen Nicht-Nukleosid-Reverse-Transkriptase-Hemmer (NNRTIs) auf denselben Schritt der viralen Vermehrung.

Beide hemmen die Aktivität der reversen Transkriptase von HIV und zeichnen sich durch den Vorteil aus, dass sie die virale Infektion in einem frühen Stadium hemmen.

Reverse-Transkriptase-Hemmer können jedoch auch die Aktivität der menschlichen reversen Transkriptase und DNA-Polymerase hemmen, beides wichtige Proteine für das Zellwachstum und die Zellvermehrung. Somit können diese Wirkstoffe mit den normalen Zellfunktionen sowohl von HIV-infizierten Zellen als auch nicht infizierten Zellen in Konflikt kommen, was möglicherweise zu Arzneimittelnebenwirkungen beitragen könnte.

Auch wenn NRTIs und NNRTIs über eine Verringerung der Virusbelastung wirken, ist die Resistenz gegenüber diesen Wirkstoffen ein immer größer werdendes Problem. Nicht selten entsteht eine Kreuzresistenz, bei der die Behandlung mit einem Mittel eine Resistenz gegenüber der gesamten Wirkstoffklasse erzeugt.

Eine Übertragung resistenter Stämme auf neu infizierte Patienten, die bislang keine Arzneimitteltherapie hatten, ist ebenfalls bereits dokumentiert worden.

Überdies werden NNRTIs über das Cytochrom P450 System in der Leber verstoffwechselt, welches auch von mehreren anderen Wirkstoffen, die HIV-Patienten häufig verschrieben werden, benötigt wird. Daher sollten sich Ärzte und Patienten der vielen Arzneimittelwechselwirkungen, die zu Toxizität und Nebenwirkungsreaktionen führen, im Klaren sein.

Unerwünschte Wirkungen auf den Cholesterinspiegel wurden ebenfalls nach der Anwendung bestimmter NNRTIs beobachtet, wodurch die Herausforderungen an die Versorgung von Patienten, die diese Mittel nehmen, steigen.